小児虐待後の物質使用障害に対する回復力：内因性カンナビノイド機能の末梢バイオマーカーおよび感情調節の神経指標との関連

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メトリクスの詳細

小児期の虐待（CM）は、成人後の物質使用障害（SUD）の危険因子です。 人々が CM に曝露された後に SUD を発症しやすくなったり、耐性が生じたりするメカニズムを理解することは、介入を改善するために重要です。 この症例対照研究では、SUDの発症に対する感受性または回復力に関連したエンドカンナビノイド機能および感情調節のバイオマーカーに対する、前向きに評価されたCMの影響を調査しました。 CM および生涯 SUD の次元にわたって 4 つのグループが定義されました (合計 N = 101)。 スクリーニング後、参加者は感情調節に関与する行動、生理学的、神経メカニズムを評価することを目的とした 2 つの実験セッションを別々の日に完了しました。 最初のセッションでは、参加者はストレスと感情反応性の生化学的指標（コルチゾール、内因性カンナビノイド）、行動的指標、精神生理学的指標を評価するタスクに取り組みました。 2 番目のセッションでは、磁気共鳴画像法を使用して、感情調節とネガティブな感情に関連する行動および脳のメカニズムが調査されました。 CMに曝露されてSUDを発症しなかった成人（運用上はSUDの発症に対して回復力があると定義されている）は、対照と比較して、ベースラインおよびストレス曝露中にエンドカンナビノイド・アナンダミドの末梢レベルが高かった。 同様に、このグループは、対照および生涯SUDを有するCM曝露成人と比較して、感情調節の課題ベースの測定において、顕著性および感情調節領域の活動が増加していた。 安静時、回復力のあるグループはまた、対照および生涯SUDを有するCM曝露成人と比較して、腹内側前頭前野と前島との間の負の結合性が有意に大きいことを示した。 まとめると、これらの周辺および中心的な発見は、文書化された CM 曝露後の SUD 発症に対する潜在的な回復力のメカニズムを示しています。

小児虐待（CM）は、身体的および精神的健康上のさまざまな悪影響と関連しています[1]。 我々は最近、重度のCMへの曝露が前向きに記録されている個人において、アルコール使用障害（AUD）を含む物質使用障害（SUD）を発症するリスクは、家族交絡をコントロールした後でも3倍上昇したままであることを報告した[2]。 CM の影響は、複雑な遺伝的、環境的、認知的要因によって形成されます [1]。 一部の個人が CM に曝露された後に SUD を発症しやすくなるメカニズムはまだ理解されていません。

メタ分析の証拠は、CM と感情調節の欠陥との関連を示しています [3, 4]。感情調節は、SUD の再発の主要な引き金であるストレスの管理に決定的に関与する心理的プロセスです。 感情調節は複雑な臨床構造であり、当初は「瞬間ごとの文脈上の要求に関連した個人の感情パターンの継続的なプロセス」と定義されていました[5]。 脳レベルでは、感情の調節は、動機付けの顕著性、注意、感情処理などのいくつかの基本的かつ高次の認知プロセスの統合に依存しており、内側前頭前野 (mPFC) や扁桃体などの皮質および皮質下領域に関与しています [4] 。 CMへの曝露による典型的な神経生物学的発達の混乱は、遺伝的脆弱性と相まって、適応的な感情制御戦略の獲得に課題をもたらす可能性があります。 ヒトでは、CM の種類、曝露の時点、期間、および検査時の精神状態が結果に重大な影響を及ぼしますが、証拠は一般に、CM に曝露された個人における皮質大脳辺縁系および顕著性処理の変化を裏付けています [6]。

感情調節機能に不可欠な皮質大脳回路は、エンドカンナビノイド (eCB) システムによって調節されます。 eCB のアナンダミド (AEA) と 2-アラキドノイルグリセロール (2-AG) は、ストレスと感情処理の重要なメディエーターです [7、8、9、10]。 動物研究からの証拠は、扁桃体内の eCB 機能がストレスと脅威への反応の調節に重要であることを示しており、これは前頭前野皮質領域からの入力によって制限されています [11、12]。 eCB システムは、カンナビノイド受容体、リガンド、異化酵素の動的な変動を含む、小児期および青年期に大規模な再構築を受けます [13、14]。 このプロセスの混乱は、eCB シグナル伝達と遺伝子発現に対する持続的な影響を引き起こし、成人期まで持続し、ストレスと感情の制御プロセスに影響を与える可能性があります[13、14、15、16、17、18、19、20、21、22]。 したがって、eCB システムは、CM などの人生初期のストレス要因の影響を受ける可能性がある感情の制御において重要な役割を果たします。

まとめると、CM に曝露された個人における広範な脳の変化は、eCB シグナル伝達の影響を受ける可能性のある皮質大脳辺縁系相互作用の変化が感情調節プロセスに影響を与える可能性があることを示唆しています。 これらの変化が CM 曝露に特有の潜在的な適応メカニズムを反映しているかどうかは、回復力のあるグループと影響を受けやすいグループを直接比較しない限り、もつれを解くのが難しい場合があります。 さらに、遡及的評価の使用は、前向き評価と遡及的評価の間の一致が不十分であるため問題を複雑にする可能性があり[23]、成人期における現在の精神病理がCMの遡及的報告に影響を与えるため[24]。 ここでは、前向きに記録されたCM曝露に基づいて、回復力のある個人またはSUDを発症しやすい個人を区別する可能性のある特徴を検索しました。 具体的には、ストレスと感情処理の行動的および生理学的測定に加えて、ベースラインおよび実験的ストレス要因に応答したeCBリガンドAEAおよび2-AGの末梢レベルを評価しました。 感情調節における中心的な変化を調査するために、感情的葛藤課題[25]および安静状態中の脳活動を評価しました。 我々は、脳とeCBの機能の変化がより大きな感情調節障害に寄与している可能性があり、これはCMに曝露され、後にSUDを発症した人で特に顕著であると予測した。

この研究は 3 回の訪問で構成されています。1 回のスクリーニング訪問、2 回目の行動検査セッション、および最後の磁気共鳴画像法 (MRI) セッションです。 スクリーニング中に、参加者は適格性について評価され、参加者に登録されると、遺伝子型決定のために血液サンプルが収集されました（補足方法）。 最初の実験セッションでは、参加者がストレスと感情的反応性を評価する一連の行動タスクを完了する間に、血液サンプルと精神生理学的記録が収集されました。 最後の訪問では、MRI セッション、1 つの解剖学的スキャン、1 つの安静状態スキャン、および 3 つのタスクベースのスキャンが収集されました。 感情の調節、否定的な感情の処理（補足の方法と結果）、およびアルコール関連の刺激（現在の原稿には含まれていません）を評価することを目的としたタスクベースの測定。 参加者は、実験室セッションの前に、アルコールと薬物の呼気と尿のスクリーニングを完了しました。 すべての行動データは、Statistical Package for Social Sciences (SPSS) ソフトウェア バージョン 28.0.1.0 を使用して分析され、グラフは Prism 9 で作成されました。すべての分析は両側検定で行われました。

参加者は2017年3月から2020年7月までリンシェーピング大学で募集された。 合計 101 人の参加者が研究に参加し、CM と SUD の側面にわたって 4 つのグループに分けられました。 最初のグループは CM と生涯 SUD の両方を持ちました (CM + SUD、N = 28)。 2 番目のグループは運用上復元力があると定義されており、ライフタイム SUD のない CM がありました (CM のみ、N = 24)。 3番目のグループは、CMも生涯SUDも持たない健康な対照群で構成されました（対照、N = 24）。 最後に、4 番目のグループは、生涯 SUD があるが、CM が証明されていない臨床対照グループで構成されました (SUD のみ、N = 25)。

CM に曝露されたすべての参加者 (CM のみおよび CM + SUD) は、児童保護サービスから紹介された身体的および/または性的虐待、および/または重度のネグレクトにさらされた児童および青少年のための専門治療ユニット [2] の元患者で構成されていました。 スウェーデンの個人識別番号により、スウェーデンのエステルイェートランド郡の地域医療登録を使用して、現在は若い成人となっているこれらの元 CM 治療室患者の識別と長期追跡が可能になりました [26] (N = 470)。 CM曝露とSUDクリニックとの接触が記録されている元CM治療室患者65名が対象となった。 これらの参加者それぞれについて、生涯SUDを持たない性別/年齢が一致するCM曝露適格者（N = 140）と、生涯SUDがあるがCM曝露の記録がない個人（N = 106）を特定しました。 生涯SUDを有するがCMが文書化されていない対照者は、地域の医療登録を使用し、エステルイェートラント地域の依存症クリニックからの広告を通じて募集されました。 性別と年齢が一致し、SUD や CM が文書化されていない健康な対照者は、リンシェーピング大学の学生間での広告やソーシャル メディアを通じて募集されました。 資格基準を満たす参加者には電話で連絡があり、補足方法で詳しく説明されているスクリーニング セッションに参加するよう招待されました。 研究参加者のCONSORTフローチャートを図S1に示します。 この研究は、スウェーデンのリンシェーピングにある地域倫理審査委員会によって承認されました（Dnr 2015/256-31、および2017/41-32）。

研究室に到着すると、参加者には血液サンプル採取用の静脈カテーテルが取り付けられ、顔面筋電図（EMG）記録電極と心電図（ECG）および皮膚電気（EDA）活動（つまり皮膚）を測定する使い捨て電極の適用による精神生理学的記録の準備が整いました。コンダクタンス）、前述のとおり[27、28]。 参加者は、感情とストレスの反応性を評価する一連の行動タスクを完了しました[27、29]。 血液サンプルはセッション全体（すなわち、ベースライン、ストレス曝露前、ストレス直後、ストレスからの回復中）を通して採取され、末梢エンドカンナビノイドおよびコルチゾールのベースラインおよびストレス誘発性の変化を測定した。 詳細な説明については、「補足メソッド」を参照してください。

すべての分析には、CM (はい/いいえ) と SUD (はい/いいえ) の被験者間の効果、および CM x SUD 相互作用が含まれています。 有意な相互作用は、ボンフェローニ補正されたグループ間比較で追跡調査されました。 すべての分析について、有意性は P < 0.05 に設定され、報告された p 値は多重比較のために補正されました。

以前に公開されたように、eCB (AEA および 2-AG) と N-アシルエタノールアミン (NAE)、オレオイルエタノールアミド (OEA) およびパルミトイルエタノールアミド (PEA) が抽出され、液体クロマトグラフィー タンデム質量分析 (LC-MS/MS) を使用して分析されました [30] (補足的な方法)。 エンドカンナビノイド値は、分布の非正規性により対数変換されました。 これらの変換された値は、その後のすべての分析で使用されました。 eCB のベースラインの差は、一元配置 ANOVA の従属変数として分析されました。 ストレスに対するエンドカンナビノイド反応は、被験者内要因として経時的な反復測定 (RM)-ANOVA を使用して分析されました。

感情イメージタスク[31]は、ストレスにさらされる前後に完了しました。 これは、International Affective Picture System (IAPS [32]) から選択されたポジティブ、ニュートラル、およびネガティブな画像で構成されていました。 参加者は一度に 1 枚の画像を閲覧し、その画像の魅力と興奮を評価しました。 顔面 EMG 反応は、前の 1 秒のベースラインと比較した 6 秒間の画像表示中の平均 EMG 振幅として定量化されました。 データは、各筋肉 (皺筋、頬骨筋) の被験者内因子としての刺激タイプ (陽性、中立、陰性) および自己申告評価 (価数、覚醒) を使用して RM-ANOVA を使用して分析されました。

マーストリヒト急性ストレステスト (MAST) は、氷冷水に手を浸す作業と、社会的評価の否定的なフィードバックを伴う暗算試験を交互に行う 10 分間のタスクです [33]。 血液サンプルは、作業中に水に浸かっていない腕の留置カテーテルを介して収集されました [27]。 MAST タスクと血液データ収集の詳細については、「補足方法」を参照してください。

参加者は、MRI スキャナーで感情的葛藤のタスク [25] を実行しました。 恐怖や幸せな表情を描いた 148 枚の連続写真が、顔に重ねて表示された言葉とともに提示されました。 「恐怖」と「幸せ」という言葉が使われており、顔の表情と一致している場合もあれば、一致していない場合もあります。 画像は、ジッターのある注視間隔 (3000 ～ 5000 ミリ秒) で 1000 ミリ秒提示されました。 参加者は、単語を無視して人差し指と中指で押して、顔の 2 つの感情を識別するように求められました。 タスクの元のバージョン [25] では、最初の不一致のトライアルにさらされた後のパフォーマンスの低下は、反応時間の増加と精度の低下に反映され、2 番目の不一致のトライアルが提示されると軽減されることを著者らは発見しました。 観察された行動効果から、最初の不調和なトライアルは紛争監視を反映し、2 番目の不一致なトライアルは紛争解決プロセスを反映するという仮説が生ま​​れました。 指間の運動反応性の潜在的な違いを排除するために、反応指は感情の種類ごとにバランスがとれました。 絵に描かれたセックスと感情はバランスがとれていました。 画像は、プレゼンテーション ソフトウェア バージョン 17.2 (Neurobehavioral Systems, Inc.、バークレー、米国、サンフランシスコ) を使用して提示されました。

行動分析のために精度と反応時間 (RT) が抽出されました。 グループ平均からスコア ± 2 SD は除外され、全体の精度には 50% のカットオフ限界が使用されました。 私たちは、グループ採用戦略の完全要因の性質を考慮し、要因として CM と SUD を含む 2 つの線形混合効果 (LME) モデルを使用しました。 どちらの分析でも、被験者は変量効果変数として含まれ、性別 (男性/女性) は二項共変量として含まれました。

最初のモデルは、元の研究 [25] (補足方法) の潜在的な再現を特定することを目的としていました。 ただし、RT と一致しないトライアルの精度スコアに関する標準的な以前のトライアルと現在のトライアルの相互作用は再現されませんでした。 したがって、2 番目の LME モデルでは、現在の試験が一致するか不一致であるかのみに基づいて行動スコアを分類しました。 デザイン主導のアドオンとして、被験者内の要素として感情も組み込みました。 したがって、2x2x2x2 LME 分析は次の要素を使用して実行されました: CM (はい/いいえ) X SUD (はい/いいえ) X 試験 (一致/不一致) X 感情 (恐怖/幸せ)。

MRI データの取得、前処理、および分析情報については、補足方法で詳しく説明されています。 前処理と統計分析は、Analytics of Functional Neuro Images (AFNI) ソフトウェア v18.3.16 [34] を使用して実行されました。 結果は、ボクセルごとの P = 0.002 を使用して脳全体の灰白質レベルで閾値処理され、アルファ = 0.05 [35] で補正された多重比較 [35]、クラスタリング方法 2。有意な相互作用からのベータ係数は、1 を使用してグループ間で比較されました。向精神薬を使用した場合のMANCOVAは共変量として使用され、事後比較はTukeyの検定で補正されました。

感情的葛藤タスクでは、試行と感情のタイプに基づいて、対象となる 4 つの回帰変数が作成され、画像表示に対応する 1000 ミリ秒の間隔にわたってモデル化されました。 ボタン押下をモデリングする追加のリグレッサーが回帰に含まれています。 グループ分析では、AFNI 関数 3dLME [36] を使用して、2x2x2x2 線形混合効果 (LME) モデルが全脳、灰白質、ボクセル単位のレベルで実行されました。 因子は行動分析の場合と同じでした。 被験者はランダム効果として含まれていました。

静止状態データは、現在の AFNI 推奨に従って前処理されました (afni_proc.py の例 11 および補足メソッドを参照)。 感情的葛藤タスクの結果に基づいて定義された 3 つのシードが使用されました。 シードから全脳への接続性分析は、3dDeconvolve を使用して、回帰分析の予測変数としてシードの時間経過を入力することによって実行されました。 グループ分析の場合、各シード位置の結果として得られるベータ係数は、3dLME [36] を使用して係数 CM (はい/いいえ) および SUD (はい/いいえ) を使用して 2x2 LME 分析に入力されました。

参加者の人口統計を表 1 に示します。表 1 に示すグループ間の社会人口統計上の違いは、対照グループによって決まります。 CM + SUD、SUD、および CM のみのグループ間で、これらの変数に有意差は見つかりませんでした (すべての Ps > 0.05)。 CM + SUD グループの参加者 13 名、SUD のみグループの参加者 10 名は、MINI [37] で AUD を含む進行中 (過去 12 か月) の SUD と診断されました。 さらに、CM + SUD グループの参加者 1 名と SUD のみグループの参加者 5 名が、すべての来院時にアンフェタミン、テトラヒドロカンナビノール (THC)、オピオイド、またはベンゾジアゼピンの尿中薬物スクリーニング検査で陽性反応を示し、SUD が進行中であることを示しました。 実験訪問時に薬物スクリーニングが陽性だった参加者を除外することで実施され、主な所見に影響を与えた感度分析が結果で報告されている。

ベースラインでは、eCB レベルは CM 曝露に応じて異なりました。 AEA レベルはグループ間で有意に異なり (F3,82 = 3.37、P = 0.023、部分 η2 = 0.11)、CM の主効果 (F1,82 = 4.02、P = 0.048、部分 η2 = 0.047) および CM x SUD相互作用（F1,82 = 6.32、P = 0.014、部分η2 = 0.073、図1A）。 追跡試験により、運用上回復力のあるグループとして定義されている CM のみのグループは、対照グループよりも有意に高いレベルの AEA を有していることが明らかになりました (P = 0.015)。 ベースライン 2-AG レベルはグループ間で有意に異なり (F3、60 = 2.81、P = 0.047、部分 η2 = 0.12)、CM の主効果 (F1、.48 = 6.89、P = 0.011、部分 η2 = 0.10;図1B）。 事後追跡試験では、CM のみ (P = 0.061) および CM + SUD (P = 0.097) のいずれのグループでも、対照と比較して 2-AG レベルが有意に低下していないことが示されました。 コルチゾール (P = 0.72; 図 1C)、OEA (P = 0.75)、および PEA (P = 0.69) のベースライン レベルは、グループ間で差がありませんでした。

ベースラインでは、CM のみのグループは対照よりも有意に高いアナンダミド (AEA) レベルを示しました (A、P = 0.015)。一方、両方の CM グループの末梢 2-AG レベルは低かった (B; CM の効果、P = 0.011)。 ベースラインコルチゾールレベルに対する CM または SUD の影響はありませんでした (C)。 *グループ比較（対対照）の場合は P < 0.05。 示されている値は生データですが、分布が非正規であるため、分析は対数変換されたデータに対して行われたことに注意してください。

CM のみのグループでは、AEA レベルはストレスにさらされている間ずっと高いままでした (図 2A)。 有意な被験者内時間効果 (F4,292 = 2.84、P = 0.025、部分 η2 = 0.037) および時間 x CM x SUD 相互作用 (F4,929 = 3.10、P = 0.016、部分 η2 = 0.041) が存在しました。セッション全体の AEA レベル、および CM の被験者間効果 (F1,73 = 6.01、P = 0.017、部分 η2 = 0.076)。 追跡試験では、セッション全体を通して、CM のみのグループが対照グループよりも有意に高い AEA レベルを示した (P = 0.044)。 コルチゾールレベルには時間の有意な影響がありましたが（F4,292 = 13.5、P < 0.001、部分η2 = 0.16）、その他の有意な影響や相互作用はありませんでした。

AEA のレベルは、ストレス曝露中であっても CM のみのグループで上昇したままでした (A、時間 x CM x SUD 相互作用: P = 0.016)。 皮膚コンダクタンスに対するストレスの全体的な影響（P < 0.001）は、SUD 全体で減衰しましたが（P = 0.014）、いずれの CM グループでも有意な差はありませんでした（B）。 示されている値は生データですが、分布が非正規であるため、分析は対数変換されたデータに対して行われたことに注意してください。

AEA レベルに影響を与えることが以前に示されている FAAH C385A (rs324420) の変動に関しては、グループ間に差はありませんでした [15] (χ2 (3, 88) = 2.41、P = 0.49)。

ベースラインでは、CM のみのグループはネガティブな画像をそれほど興奮しないと評価しました (図 S2)。 画像タイプの主効果 (F2,192 = 56.9、P < 0.001、部分 η2 = 0.37)、タイプ x CM 相互作用 (F2,192 = 5.37、P = 0.005、部分 η2 = 0.057)、およびタイプ覚醒評価に関する x CM x SUD 相互作用 (F2,192 = 3.67、P = 0.027、部分 η2 = 0.032)。 追跡試験により、この効果はネガティブ画像に特有であることが明らかになり(F3,95 = 2.79、P = 0.045、部分η2 = 0.73)、CMのみのグループはネガティブ画像を対照グループよりも覚醒度が低いと評価した(P = 0.039)。 。 ストレスが覚醒度に及ぼす重大な影響は見つかりませんでした。 価度評価と顔面筋電図反応に関する結果については、補足結果を参照してください。

全体として、グループ間のストレス反応性の差は限定的でした。 予想どおり、非特異的皮膚コンダクタンス反応 (SCR) 周波数に対するストレスの主な効果 (F1,91 = 74.9、P < 0.001、部分 η2 = 0.45; 図 2B)、および被験者間の効果がありました。 SCR 頻度 (F1,91 = 6.30、P = 0.014、部分 η2 = 0.038) に対する SUD の関係。ストレスに関係なく、両方の SUD グループの SCR イベントが少なくなりました。 追加の結果は補足結果に示されています。

行動に関する所見。 最初の LME 解析では、不一致の刺激によって導入された既知の干渉効果を再現しました。これは、すべてのグループにわたる RT の遅さと精度の低下によって証明されました (RT: F1,254 = 265、P < 0.001; 精度: F1,185 = 109、P < 0.001) ）。 ただし、現在の刺激タイプと以前の刺激タイプの間に有意な相互作用は特定されなかったため (補足方法)、この要因は分析から除外されました。

2番目のLME分析でも同様の結果が見つかりました（補足結果と図S3A）。 RT と精度は両方ともトライアルの影響を受け、一致しないトライアルでは RT が遅くなり、精度が低くなりました (RT: F1,235 = 158、P<0.001; 精度: F1,223 = 72、P < 0.001)。 RT は感情にも影響され、幸せな顔と比較して恐怖を感じた場合の RT は遅くなりました (F1,235 = 19、P < 0.001)。 さらに、試行 x 感情の相互作用が観察され、一致する恐怖画像と一致する幸福画像では RT が遅くなりました (F1,235 = 6.73、P = 0.010)。 最後に、精度に関してのみ、SUD の主効果が特定されました (F1,84 = 6.73、p = 0.011)。SUD の参加者では精度が低くなります (平均差 = −4% ± SEM 1.55%)。

fMRI所見。 トライアルの主な効果は、前島、下頭頂小葉、内側前頭前皮質など、一般的に葛藤処理に関与する領域における不一致トライアルに対する両側活動の増加であることが確認されました（表S1、図S3B）。 CM x SUD相互作用は、右腹内側前頭前野（vmPFC; MNI座標 = 7,61,1; 10ボクセル）、左前島（AI; MNI = −29、22、−5; 10ボクセル）および前中帯状回で確認された。皮質 (aMCC; MNI = 1、22、28; 15 ボクセル)。 抽出された β 係数の事後分析により、vmPFC (F3,85 = 9.2、P < 0.001、部分 η2 = 0.25)、AI (F3,85 = 10.2、P < 0.001、部分 η2 = 0.26) に対するグループの主効果が確認されました。 ）、MCC（F3,85 = 8.3、P < 0.001、部分η2 = 0.23）。 向精神薬の有意な効果は見つかりませんでした (すべての Ps > 0.05)。 CM のみのグループは、すべての試験にわたって CM + SUD およびコントロールと比較して活動が増加しました (図 3)。 具体的には、vmPFC クラスターの場合、CM のみのグループは、CM + SUD グループ (平均差 = 0.38、P = 0.017) および対照 (平均差 = 0.62、P < 0.001) と比較して活性が増加しました。 AI クラスターでは、対照と比較して CM のみが活性を増加させました (平均差 = 0.68、P < 0.001)。 最後に、aMCC クラスターでは、CM のみのグループは、CM + SUD グループ (平均差 = 0.83、P < 0.001) および対照 (平均差 = 0.87、P < 0.001) と比較して活性が増加しました。 SUD グループは、aMCC (平均差 = 0.56、P = 0.03)、vmPFC (平均差 = 0.39、P = 0.01)、および AI (平均差 = 0.69、P < 0.001) において、対照と比較して活性が増加しました。 最後に、薬物検査陽性の参加者を除外した後、CM + SUD グループと比較して、SUD のみのグループで AI 活性が有意に増加しました (平均差 = 0.44、P = 0.03)。

2x2x2x2 線形 LME モデルは、次の要素を使用して、脳全体、灰白質、ボクセルごとのレベルで実行されました: CM (はい/いいえ) X SUD (はい/いいえ) X トライアル (一致/不一致) X 感情 (恐怖/幸福) ）。 ボクセルあたり P = 0.002、多重比較はアルファ = 0.05 で補正されます。 棒グラフは、有意な CM x SUD 相互作用については有意なクラスターで抽出された β 値、および CM のみのグループについては事後有意性を反映しています。 *P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001。

CM x SUD 相互作用によって特定された領域は、安静状態データの接続性分析のシードとして使用されました。 CM のみのグループでは、CM + SUD およびコントロールと比較して、vmPFC および AI シードベースの接続に大きな違いがあることがわかりました。

vmPFC シードの場合、左 AI (MNI = − 32、25、−5; 12 ボクセル) で CM x SUD 相互作用が特定されました。 抽出された β 係数の事後分析により、グループの主効果 (F3,85 = 8.6、P < 0.001、部分 η2 = 0.23) が確認され、向精神薬の有意な効果は認められませんでした (P = 0.89)。 vmPFC と AI の間の有意な逆相関は、CM + SUD グループ (平均差 = -0.13、P = 0.002) および対照 (平均差 = -0.14、P < 0.001) と比較して、CM のみで見つかりました。 SUD のみのグループは、CM + SUD (平均差 = -0.11、P = 0.014) および対照 (平均差 = -0.11、P = 0.006) と比較して、vmPFC-AI 接続性の低下も示しました。

AI シードでは、後中帯状皮質 (pMCC) (MNI = 7、4、43; 20 ボクセル) および頭頂蓋蓋 (OP1) (MNI = 58) と結合する補足運動野 (SMA) で CM x SUD 相互作用が確認されました。 、−１７、１６；１３ボクセル）（図４）。 抽出された β 係数の事後分析により、AI-MCC (F3,85 = 7.22、P < 0.001、部分 η2 = 0.20) と AI-OP1 (F3,85=6.21、P < 0.001、部分η2 = 0.18）。 向精神薬の有意な効果は見つかりませんでした (P > 0.4)。 AI と SMA/pMCC の間の正の接続性の増加は、対照と比較して CM のみのグループで見つかりました (平均差 = 0.06、P = 0.02)。 同様に、CM のみのグループでは、対照と比較して、AI と OP1 の間の正の接続性の増加が見られました (平均差 = 0.09、P = 0.015)。 SUD グループは、CM + SUD (平均差 = 0.06、P = 0.008) および対照 (平均差 = 0.08、P < 0.001) と比較して AI-SMA/pMCC 接続性の増加を示し、CM + SUD と比較して AI-OP1 接続性の増加を示しました。 (平均差 = 0.09、P = 0.013) と対照 (平均差 = 0.11、P = 0.002)。 事後結果は、MRI 来院時の薬物スクリーニング陽性の参加者の除外による影響を受けませんでした。

2 x 2 LME 分析は、因子 CM (はい/いいえ) および SUD (はい/いいえ) を使用して、シードベースの時間経過接続性から得られるベータ係数に対して実行されました。 ボクセルあたり P = 0.002、多重比較はアルファ = 0.05 で補正されます。 棒グラフは、有意な CM x SUD 交互作用については有意なクラスターで抽出された β 係数、および CM のみのグループについては事後有意差を反映しています。 *P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001。

われわれは、前向きに文書化されたCM評価と因子採用計画を使用して、CM曝露後のSUD発症に対する感受性または回復力の潜在的なメカニズムを調査した。 eCB および脳の測定値全体にわたって、推定回復力のあるグループ (CM のみ) と対照との間に一貫した差異があることがわかりました。 CM のみのグループは、コントロールと比較して、ベースラインおよびストレス中に AEA レベルが増加しました。 同様に、CM のみのグループでは、感情制御のタスクベースの測定において、顕著性領域と感情制御領域の活動が増加しました。 さらに、vmPFC と前島の間の負の接続性が安静時の CM のみのグループで見つかりました。 我々は、CM のみのグループとコントロールの間の一貫した差異は、これらの個体が CM 曝露後の SUD 発症に対して特に回復力を持つ可能性がある潜在的なメカニズムを示唆していると推測しています。 CM + SUD グループなど、これらの特有の特徴を欠いている人は、ストレスや感情処理に対する CM 曝露の影響を克服する能力が十分ではなく、SUD を発症しやすくなる可能性があります。

文献の証拠は、CMに曝露された個人における皮質大脳辺縁系および顕著性処理の変化[6]、および生涯を通じて顕著な感情面に対する扁桃体の反応性の増加を裏付けており[38,39,40]、これは環境における潜在的に脅威となる社会的刺激の監視が増加していることを示している。 安静状態の接続性研究から得られた結果は、内側 PFC (mPFC)、ACC および PCC を含む帯状皮質の部分、および島による扁桃体のトップダウン制御の強度が低下していることを示唆しています [41]。 一貫して、グラフ理論の証拠は、ACC、mPFC、および側頭極における中心性の低下と、楔前部および右前島における中心性の増加を示しています[42]。

この研究で示された顕著性領域および前頭前野領域における脳の所見は、上記の文献と一致しており、CM のみのグループにおける適応的対処メカニズムを示している可能性があります。 顕著性処理に関係する別の領域である扁桃体にグループ間の差異がないことは、以前の研究では通常使用されていない、私たちのグループ分類と前向き評価に関連している可能性があります。 さらなる研究により、この潜在的な矛盾が明らかになる可能性があります。 AI と aMCC の活動の増加によって明らかなように、感情処理中に、CM のみのグループは顕著性処理が強化されました。 これは、CMに曝露された個人の感情刺激に対する顕著性処理領域の反応性の増加を示す以前の証拠を裏付けています[43]。 我々は、CMのみのグループではこの所見が存在するが、CM + SUDグループではこの所見が存在しないことは、幸福と恐怖の表情に対する顕著性処理の強化が、関連する社会的刺激に対するより大きな注意を特徴とする適応メカニズムを示している可能性があることを反映しているのではないかと仮説を立てた。 さらに、CM のみのグループでは、vmPFC もタスク中にさらに活性化され、静止時に AI への接続が減少したという事実は、顕著性処理に対する vmPFC の調節効果を示している可能性があります。 PTSD患者におけるこれまでの証拠は、感情反応課題中のAI、aMCC、およびvmPFCの活動の増加が曝露療法治療後の症状の改善と関連していることを示し、我々の仮説を支持している[44]。 最後に、CM のみのグループと SUD グループで同様の脳活動が見つかったことは、特定されたプロセスが主に CM に曝露された個人を保護するものである可能性があることを示唆しています。さもなければ、内在化経路、つまり否定的な感情によって引き起こされる経路を通じて、SUD に対して脆弱になる可能性があります。 。 対照的に、SUD のみを持つ個人では、外在化特性、つまりインセンティブ顕著性と報酬追求行動のトップダウン制御の障害が、脆弱性要因の主要なカテゴリーである可能性があります。 潜在的な意味は、私たちの研究でCMのみの回復力のあるグループで見つかった特性は、このタイプのSUDリスクから保護するものではないということです。

私たちは、感情調節プロセスを調査するために感情的葛藤タスクを使用しました [25]。 ここで、不一致試験のストループ様の性質は、葛藤処理と感情的干渉に関与する領域を強力に活性化し[45]、認知負荷の増加を示している。 行動面では、すべてのグループにわたって、同時に競合する情報によって引き起こされる典型的な干渉を再現しました。 しかし、我々は、紛争の監視や適応という本来の概念に関連する行動への影響は見つかりませんでした[25]。 感情的葛藤タスクのテスト - 再テストの信頼性に関する最近の研究では、不一致なトライアルの典型的なストループ様効果については良好な信頼性が示されていますが、葛藤の監視や解決については中程度か不十分であることが示されています [46]。 最後に、一致試験における感情の強い影響を特定しました。 参加者は、幸せな表情に比べて、恐怖を感じた表情を見せられたときの方が著しく遅くなりました。

CMのみのグループでも末梢eCB AEAのレベルが増加していることがわかりました。 AEA はストレス緩衝剤として機能すると提案されており [10]、健康な成人では AEA の上昇はストレス反応性の低下と感情調節能力の強化に関連しています [27、29]。 私たちの発見はこれらの報告と概ね一致していますが、実験計画を使用した場合、AEA レベルを増加させるストレスの主効果は見つかりませんでした。 この明らかな矛盾は、研究デザインの違いに関連している可能性があります。 ストレスがAEAを増加させることが判明した先行研究[27、29]の参加者は、ストレスタスクとコントロールタスクを別の日に完了し、ストレスによるAEAの増加はセッション間の効果であった。 対照的に、私たちの研究では 1 回のセッションのみが行われ、セッション内のストレス反応が調査されました。 これにより、これらの結果を比較できる範囲が制限される可能性があります。 前臨床モデルとヒト遺伝学からの証拠は、AEA の上昇が感情調節を促進する可能性がある皮質大脳辺縁系の結合性と関連していることを示唆しています [11、12、14]。 私たちの調査結果は、これらの研究と概ね一致しています。 CMのみのグループはAEAが高いだけでなく、より良い治療結果と関連することが以前に示されている主要な感情関連領域に独特の神経活性化パターンを持っていることが判明したためである[44]。 したがって、CM のみのグループは、特に高い AEA レベルを持つ個人のサブグループを構成している可能性があり、これにより、CM 曝露後に人々が SUD を発症しやすくなる種類のプロセスから保護されます。 あるいは、CM 曝露自体が、特にこれらの個人内で AEA レベルの増加をもたらす可能性があります。 残念ながら、私たちの横断的なアプローチでは、高いAEAレベルがこれらの個人に固有のものなのか、それともCM曝露の結果なのかを判断することができません。 いずれにせよ、AEAの薬理学的上昇は外傷にさらされた個人に対する新しい薬物療法として提案されており、現在臨床試験でテストされているため、これらの発見は重要な臨床的意義を持っている(EudraCT 2020-001965-36) [9, 47]。

CM 曝露の前向き評価により、SUD のみと CM + SUD グループを客観的に区別することができました。これは、遡及的評価では十分な信頼性を持って行うことは不可能でした。 実際、遡及的に自己報告されたCMは対照を除くすべての参加者で同様であり、前向き評価と遡及的評価の一致が不十分であるという証拠を裏付けている[23]。 大規模コホート研究からの縦断的証拠は、主観的報告の被験者内での信頼性の低さ[48]と、精神病理学がCMの遡及的報告に与える決定的な影響を強調している[24]。 したがって、我々は最近、今回の研究で調査した参加者を含むサンプルで、CTQスコアは重度CMとCMが記録されていない健康な対照との優れた識別を示しているが、SUD曝露または非曝露の個人については偶然レベルの識別と同等であることを発見した。 CM [49] へ。 これらの調査結果は、報告された調査結果およびグループ分類に対する CM 評価方法の影響を認識することの重要性を示しています。

私たちの研究の主な限界は、CM の種類と曝露時の年齢による層別化が欠如していることであり、これらの要因は文献における不一致に潜在的に寄与することが示されている [41]。 医療記録によれば、私たちのサンプルに含まれる人々は主に性的虐待または身体的虐待、またはその両方にさらされていたことが示されています。 さらに、身体的無視にさらされていた人もいた[2]。 最初の曝露時の年齢は記録に常に明確に示されているわけではなく、最初の CM の年齢から CAP 治療ユニットとの接触までに数か月または数年が経過している場合もあります。 もう1つの考えられる限界は、幼少期に虐待を受けた人々の大部分が児童保護サービスの注目を集めないことを考えると、この研究に含まれるCMは最も重篤なケースであるということである。 これにより、所見の一般化可能性が CM スペクトルのそれほど深刻ではない端に限定される可能性があります。

要約すると、我々は、AEAレベルの増加と、脳の顕著性および感情制御領域の活動の増加に関連する、CM後のSUD発症に対する回復力の可能性のあるメカニズムを特定しました。 我々の結果は、SUDの病態生理学における不均一性を理解するためにCM履歴を評価することの重要性を強調するとともに、候補治療標的としてのeCBシステム調節に対する説得力のある追加のサポートを提供する[50]。 最後に、将来の研究の重要な方向性は、eCB システムを標的とする薬理学的治療がリスクのある個人の SUD 発症の予防に役立つかどうかを探ることです。

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研究参加者の優れた管理についてはオーサ・アクセン氏とギセラ・オーンストローム氏、そしてジェノタイピング分析の支援についてはロヴィサ・ホルム氏に感謝します。 アンドレア・コッポラがコルチゾール分析のサポートを、アン・シャーロット・ヨハンソンがプロジェクト管理のサポートを担当しました。 データ収集に関して貴重なご協力をいただいた Emelie Hallman 氏、Yunii Cho 氏、Daniella Miro 氏、Roosa Haataja 氏、Valter Hammar 氏、Theodor Arlestig 氏、Brigita Jokubaviciene 氏、Evelina Larsson 氏にも感謝いたします。 最後に、スウェーデンのリンシェーピング大学病院、医療画像視覚化センター (CMIV) のスタッフに感謝の意を表します。 ジェノタイピングは、ウプサラの SNP&SEQ テクノロジー プラットフォーム (www.genotyping.se) によって実行されました。 この施設は、スウェーデンのインフラストラクチャー研究評議会と生命科学研究所（スウェーデン）が支援する国家ゲノミクスインフラストラクチャーの一部です。 この研究は、スウェーデン研究評議会 2013 ～ 2024 年度 Markus Heilig の助成金を受けて行われました。 2013–07434; エステルイェートランド地域における医療訓練および研究協定、助成金番号 ALF 2017: LIO-599451 の主な資金提供先 Per Gustafsson。 ALF 2018: LIO-692621; ALF 2019: LIO-791581、ALF 2020: RO-888021。 ALF 2021: RO-935602 の主要資金受領者 Andrea J Capusan、および Systembolagets alkoholforskningsråd による助成金番号: 2016–0018、2017–0075、2018–0030、および 2019–0007 の主要受領者 Markus Heilig。 そして、脳と行動研究財団 NARSAD 若手研究者助成金 27094 により、リア・M・メイヨーに与えられました。

リンシェーピング大学が提供するオープンアクセス資金。

Irene Perini、Leah M. Mayo などの著者も同様に貢献しました。

この作品は、A. Gustafsson 氏、Markus Heilig 氏が共同で監修しました。

スウェーデン、リンシェーピングのリンシェーピング大学、生物医学および臨床科学部、社会感情神経科学センター

アイリーン・ペリーニ、リア・M・メイヨ、アンドレア・J・カプサン、エリザベス・R・ポール、アダム・イングヴェ、ロビン・カンペ、エミリー・ゴーフィン、レーガン・マズルカ、アンナ・アスラティアン、オーサ・カストボム、パー・A・グスタフソン、マルクス・ハイリグ

医用画像科学および視覚化センター (CMIV)、リンシェーピング、スウェーデン

アイリーン・ペリーニ、リア・M・メイヨ、エリザベス・R・ポール、アダム・イングヴェ、ロビン・カンペ、マルクス・ハイリグ

リンシェーピング大学病院精神科、リンシェーピング、スウェーデン

アンドレア・J・カプサン、エミリー・ゴーフィン、オーサ・カストボム、マルクス・ハイリグ

リンシェーピング大学、生物医学および臨床科学部、リンシェーピング、スウェーデン

アンドレア・J・カプサン、エミリー・ゴーフィン、アンナ・アスラティアン、オーサ・カストボム、パー・A・グスタフソン

スウェーデン、リンシェーピングのリンシェーピング大学、健康、医学、ケア科学部、疼痛およびリハビリテーションセンター

ビジャール・ガフーリ & ニクラス・ステンソン

生物学および医療心理学科、ベルゲン大学、ベルゲン、ノルウェー

J・ポール・ハミルトン

スウェーデン、リンシェーピングのリンシェーピング大学児童青年精神科

A. グスタフソン氏によると

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PG、MH、AC、計画された研究。 IP、LM、EP、AY、RK、AA、AK、調査を実施。 IP、LM、EP、AC、AY、RK、AA、EG、RM、BG、NS、PH、データ分析を実施。 IP、LM、AC、AY、EG、PG、MH が原稿草稿を書きました。 EP、RK、EG、RM、BG、NS、AA、PH、AK が原稿草稿を修正しました。

アイリーン・ペリーニまたはリア・M・メイヨとの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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転載と許可

Perini、I.、Mayo、LM、Capusan、AJ 他。 小児期虐待後の物質使用障害に対する回復力：内因性カンナビノイド機能の末梢バイオマーカーおよび感情調節の神経指標との関連。 モル精神医学（2023）。 https://doi.org/10.1038/s41380-023-02033-y

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受領日: 2022 年 9 月 30 日

改訂日: 2023 年 2 月 21 日

受理日: 2023 年 3 月 10 日

公開日: 2023 年 4 月 12 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02033-y

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